惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類生命健康，全球每年超過300萬腫瘤患者死亡。近年來，納米藥物作為降低藥物毒副作用的有效手段已在臨床廣泛應(yīng)用。迄今為止，全球已有20多種納米藥物被批準(zhǔn)上市，2023年市場規(guī)模超300億美金，超過150種納米藥物處于臨床試驗(yàn)階段。納米醫(yī)藥技術(shù)作為現(xiàn)代生物醫(yī)藥領(lǐng)域前沿技術(shù)之一，有望為重大疾病如惡性腫瘤的精準(zhǔn)治療帶來顛覆性理論和變革性技術(shù)。針對(duì)我國納米科技迅猛發(fā)展的態(tài)勢，美國2018年11月將納米生物學(xué)和納米生物技術(shù)列為對(duì)中國出口管制清單中14大類關(guān)鍵技術(shù)和相關(guān)產(chǎn)品之首。大力發(fā)展納米醫(yī)藥技術(shù)，對(duì)打破我國關(guān)鍵醫(yī)療技術(shù)和產(chǎn)品嚴(yán)重依賴進(jìn)口、隨時(shí)可能被卡脖子的被動(dòng)局面，提升我國生物醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域科技創(chuàng)新能力，推動(dòng)我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的跨越式發(fā)展，實(shí)現(xiàn)“健康中國”偉大戰(zhàn)略具有重大意義。

然而，臨床應(yīng)用結(jié)果表明現(xiàn)有納米藥物抗腫瘤療效仍然有限，難以滿足臨床迫切需求。藥物腫瘤靶向遞送效率較低、抗腫瘤免疫激活水平有限是限制納米藥物臨床療效的關(guān)鍵。

針對(duì)肝癌、肺癌等惡性腫瘤，本項(xiàng)目發(fā)展了一種柔軟的腫瘤干細(xì)胞來源胞外囊泡納米藥物，高效靶向遞送藥物至腫瘤，同時(shí)有效激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，并于腫瘤介入栓塞、放療等臨床手段有效整合和協(xié)同，提高腫瘤綜合治療水平，改善病人生存質(zhì)量。

項(xiàng)目建立了生物力學(xué)篩選技術(shù)，精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞外囊泡的軟硬度，顯著提高載藥囊泡腫瘤組織靶向富集和深部滲透、腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞有效攝取能力（Nature Biomedical Engineering 2019），同時(shí)有效逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)CD8⁺ T細(xì)胞等殺傷性免疫細(xì)胞招募并浸潤腫瘤組織，顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。相關(guān)成果已完成中試轉(zhuǎn)化，獲臨床倫理批件，正開展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）。

圖1 載藥囊泡注射液（左）；載藥囊泡凍干粉劑（右）

現(xiàn)有的癌治療藥物主要分為以下兩類：

① 化療藥物：蒽環(huán)類（多柔比星，表柔比星等）；紫杉醇類（紫杉醇，多西他賽）；環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、卡培他濱等。

② 靶向治療藥物： 曲珠單抗，帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼等。

這些藥物雖市場廣闊但大都價(jià)格昂貴，其中多柔比星脂質(zhì)體注射液約6000-8000元一支，2023年在中國公里醫(yī)療機(jī)構(gòu)的終端銷售額約為23.48億元。白蛋白結(jié)合型紫杉醇3000-5000元一支，紫杉醇白蛋白原研藥——新基醫(yī)藥的Abraxane，全球市場銷售額約為10億美元/年。帕妥珠單抗1.8萬元一支（納入醫(yī)保后約5000元一支），2023年全球銷售額突破了45.6億美金。拉帕替尼8500元一瓶（納入醫(yī)保后4900元一瓶） 銷售額超2.5億美金每年。

腫瘤干細(xì)胞來源載藥囊泡一方面通過獨(dú)特的腫瘤歸巢靶向能力顯著提高腫瘤組織化療藥物含量，另一方面利用自身獨(dú)特的柔軟性，進(jìn)一步促進(jìn)藥物深部滲透腫瘤組織，被腫瘤干細(xì)胞高效攝取，進(jìn)而靶向殺傷腫瘤干細(xì)胞，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。此外，該載藥胞外囊泡還可以通過調(diào)控胞外囊泡蛋白組成與豐度，激活高效抗腫瘤免疫反應(yīng)，賦能PD-1抗體治療等。在生產(chǎn)工藝上我們成功將載藥囊泡制成了凍干制劑，大大延長了其貨架期，更利于市場銷售。較現(xiàn)有的腫瘤治療藥物而言，腫瘤干細(xì)胞來源載藥胞外囊泡具有更好的腫瘤靶向作用，可以防止惡性腫瘤復(fù)發(fā)，同時(shí)可以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果，立意新穎，效果突出。

已完成中試放大、質(zhì)量研究和質(zhì)量控制，完成臨床前安全性評(píng)價(jià)，獲批臨床倫理批件，正開展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）。

腫瘤干細(xì)胞來源胞外囊泡可以作為醫(yī)療技術(shù)服務(wù)，用于指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)的腫瘤患者收費(fèi)使用。同時(shí)，載藥囊泡作為一種新型藥物遞送系統(tǒng)，未來也可作為新藥上市應(yīng)用，前景十分廣闊。

應(yīng)用案例：

知識(shí)產(chǎn)權(quán)：

該成果包括多項(xiàng)已授權(quán)中國發(fā)明專利。

合作方式：